Ultimo aggiornamento: 15/02/08

Screening ma non per tutti

Le reazioni avverse ai farmaci sembrano contribuire o essere responsabili del 6-7% di tutti i ricoveri ospedalieri, di 100.000 decessi all'anno e di un incremento del tempo medio di degenza di due giorni, almeno negli Stati Uniti. Un serio problema di salute pubblica.
Basti pensare che nel decennio 1995-2005 sono stati ritirati dal commercio almeno 34 farmaci, principalmente a causa di effetti epatotossici o cardiotossici.
Per questa ragione, sono state realizzate sempre più ricerche farmacogenomiche focalizzate sulla comprensione dei meccanismi molecolari che sono alla base delle reazioni avverse ai farmaci e sull'identificazione di specifici marcatori biologici, che consentirebbero di riconoscere i soggetti maggiormente a rischio. Per quanto riguarda gli effetti tossici che coinvolgono il sistema immunitario, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione sopratutto verso i geni del complesso maggiore di istocompatibilità di tipo I (MHC I).
Tuttavia, i test farmacogenetici non sono al momento largamente impiegati per ottimizzare le scelte terapeutiche o la gestione clinica del paziente.

L'allele avverso
L'agente antiretrovirale abacavir, utilizzato per trattare i soggetti con infezione da HIV, scatena, durante le prime 6 settimane di trattamento, una reazione di ipersensibilità immuno-mediata nel 5-8% dei casi. I sintomi che si manifestano comunemente sono aspecifici (respiratori, gastrointestinali, somatici, febbre e rash) e ciò potrebbe rendere difficoltoso distinguere questa reazione avversa da infezioni concomitanti, altre patologie o reazioni a farmaci differenti.
Nel 2002 alcuni gruppi di ricerca giunsero indipendentemente alla conclusione che esisterebbe un'associazione tra diagnosi di reazione di ipersensibilità all'abacavir e la presenza dell'allele HLA-B*5701, in particolare nella popolazione bianca. Conseguentemente, alcuni medici (in Australia, Inghilterra e Francia) decisero di adottare la genotipizzazione prospettica della variante genica HLA-B*5701 per ottenere una riduzione drastica del numero di reazioni di ipersensibilità associate all'abacavir. Tuttavia, questi risultati non fornirono evidenze sufficienti per introdurre lo screening nella pratica clinica corrente.

Utilità da accertare
Per stabilire l'effettiva utilità di uno screening prospettico per l'allele HLA-B*5701 nel prevenire le reazioni di ipersensibilità all'abacavir, alcuni ricercatori hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su 1.956 pazienti (72% uomini, 84% bianchi), provenienti da 19 nazioni, infettati da HIV1, ma che non avevano mai assunto il farmaco. I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi: prospettico, in cui i soggetti sono stati prima sottoposti allo screening per l'HLA-B*5701 e poi trattati con abacavir, e di controllo, in cui i pazienti hanno assunto il farmaco e successivamente hanno eseguito il test farmacogenetico.
Dopo un periodo di monitoraggio di 6 mesi è emerso come la prevalenza della variante genica in esame fosse del 5,6%. Inoltre, una reazione di ipersensibilità al farmaco è stata osservata (e confermata tramite un test cutaneo) in 93 pazienti, con un'incidenza significativamente inferiore nei pazienti appartenenti al gruppo dello screening prospettico rispetto a quello dei controlli (3,4% vs 7,8%).

Ipersensibilità ridotta
L'esecuzione di uno screening prospettico per l'HLA-B*5701 riduce il rischio che si manifesti una reazione di ipersensibilità all'abacavir nei pazienti che lo assumono e, quindi, potrebbe essere utile in clinica, anche se il rapporto costo-beneficio e la disponibilità di laboratori appropriati vanno verificati per ciascuna struttura sanitaria.
Tuttavia, non va dimenticato che questo risultato è stato ottenuto in un campione costituito da una popolazione prevalentemente di razza bianca, ma non vi sono certezze per quanto riguarda le altre etnie. Inoltre, l'allele HLA-B*5701 è presente in circa il 6% della popolazione ed è necessario, ma non sufficiente, perchè si scateni una reazione di ipersensibilità. Il valore clinico di questo screening è, quindi, più che altro quello di identificare i soggetti a rischio e non quelli che svilupperanno sicuramente una reazione di ipersensibilità all'abacavir.

Ilaria Ponte

Fonti
Mallal S et al. HLA-B*5701 Screening for Hypersensitivity to Abacavir. N Engl Med 2008; 358: 568-79

Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic Biomarkers for Prediction of Severe Adverse Drug Reactions. N Engl Med 2008; 358: 637-639